Un composé capable de détruire une protéine cancérigène a été développé par des scientifiques de l’Institute for Cancer Research de Londres. Le dégradeur de type «colle moléculaire» agit en adhérant à une protéine qui entraîne la croissance d’une forme de cancer du sang connue sous le nom de lymphome à cellules B. Une fois que le composé s’est accroché, la protéine est étiquetée pour être détruite par le système d’élimination naturelle des cellules du « renouvellement des protéines ». Avec des recherches supplémentaires, l’équipe a déclaré que le dégradeur pourrait être développé en un médicament pour traiter le lymphome à cellules B.
Le lymphome est un type de cancer du sang qui affecte le système immunitaire et, plus précisément, les globules blancs appelés lymphocytes.
Les cellules B – ou lymphocytes B – sont une variété qui fonctionne en créant des anticorps qui se lient aux agents pathogènes ou aux substances étrangères nocives comme les toxines pour les neutraliser. Ils sont également capables de recruter d’autres cellules pour aider à détruire les cellules infectées.
Cependant, dans le lymphome à cellules B, certains lymphocytes B cessent de fonctionner correctement et se développent et se divisent de manière incontrôlable.
Cette croissance est favorisée par des mutations de la protéine BCL6, qui se lie habituellement à l’ADN et régule les gènes impliqués dans la division cellulaire et la mort.
Les cellules du lymphome à cellules B ont besoin de BCL6 pour survivre. En conséquence, trouver un moyen de l’inhiber ou de réduire ses niveaux pourrait fournir un moyen de supprimer le développement du cancer du sang.
Dans leurs travaux, le chimiste médicinal Dr Benjamin Bellenie et ses collègues ont recherché des composés capables de perturber la fonction de la protéine BCL6 et d’inhiber la croissance des cellules lymphomateuses au cours du processus.
En fait, leur précédente étude avait réussi à identifier plusieurs inhibiteurs prometteurs de BCL6, dont certains avaient même la capacité d’aller plus loin et de dégrader la protéine cible.
Le problème avec ces composés, cependant, est que s’ils étaient capables d’épuiser complètement BCL6 dans les cellules, ils avaient également une faible solubilité dans l’eau.
Cela signifie qu’il est difficile de doser des quantités suffisantes du composé dans des tests sur des modèles animaux pour supprimer de manière adéquate les niveaux de BCL6.
Dans leur nouvelle étude, cependant, les chercheurs rapportent le premier dégradeur moléculaire de type colle BCL6 avec des propriétés appropriées pour tester dans des modèles animaux.
Ils ont pu identifier un tel composé en déterminant d’abord quelles caractéristiques moléculaires sont nécessaires pour faire fonctionner les dégradeurs précédemment identifiés.
Une fois cela établi, ils ont ensuite pu créer un composé plus puissant qui se lie plus étroitement à BCL6 et a une meilleure solubilité dans l’eau.
Dans des tests sur des modèles murins de lymphome à cellules B, le nouveau dégradeur s’est avéré avoir un effet significatif, bien que modeste, sur les niveaux de BCL6 – les tumeurs se développant beaucoup plus lentement que chez les souris témoins qui n’ont pas reçu le composé.
Avec un développement plus poussé, l’équipe a déclaré – et en combinaison avec d’autres thérapies – que de tels dégradeurs de type colle moléculaire ciblés par BCL6 pourraient être utilisés pour contrôler la croissance tumorale.
Parallèlement à cela, la capacité du médicament à épuiser BCL6 dans les cellules a également le potentiel d’en faire un outil très puissant pour étudier la biologie liée à BCL6.
Le Dr Bellenie a déclaré : « Une caractéristique intéressante de notre projet BCL6 était que le composé initial que nous avons découvert à partir de notre criblage avait une faible solubilité, ce qui n’est pas une caractéristique idéale pour les médicaments.
«Avec des recherches plus approfondies, nous avons réalisé que le composant contribuant à la faible solubilité donnait également au composé sa caractéristique« semblable à de la colle ».
« Cela a rendu très difficile l’optimisation de la molécule, car toute modification visant à améliorer sa solubilité entraînait souvent une perte de sa capacité à adhérer efficacement à la cible.
« Nous sommes donc ravis d’annoncer notre découverte d’un ensemble de nouveaux dégradeurs moléculaires de type colle pour BCL6, qui entraîne des cancers, y compris le lymphome.
« Notre projet était un équilibre délicat entre l’optimisation de la solubilité de nos composés candidats sans perte de puissance, et finalement, nous avons pu créer un composé qui peut lier BCL6 très étroitement et former un ‘complexe collé’ même à de faibles concentrations. »
Les résultats complets de l’étude ont été publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry.
